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La mwdqgeldanamicina è un mwdgantibiotico mwdwbenzochinonico in grado di interagire con la proteina mweachaperon mweqHsp90 (mwegHeat Shock Protein 90) inibendone la sua funzione.

• Meccanismo di azione

• Biosintesi

• Note

Le proteine clienti di HSP90 svolgono un ruolo importante nella crescita, sopravvivenza e ciclo cellulare, oltre che in processi come mwfqapoptosi, mwfgangiogenesi e mwfwoncogenesi. Il dominio mwgaN-terminale di HSP90 contiene il sito di legame per l'mwggATP, ed è in questa regione che avviene l'interazione tra l'enzima e l'inibitore, che compete con l'ATP per il sito attivo.cite-ref-2[2] La geldanamicina induce la degradazione di proteine mutate o overespresse in mwhwtumori come v-Src, Bcr-Abl e mwigp53 e ERBB2 cite-ref-3[3] in misura preferenziale rispetto alle loro controparti cellulari normali. Questo effetto è il risultato dell'inibizione di HSP90, che normalmente interviene per mantenere il corretto ripiegamento di proteine mutate cite-ref-4[4] . Nonostante il suo potente potenziale antitumorale questo composto presenta una discreta mwlaepatotossicità, che ha portato allo sviluppo di composti analoghi.

La geldanamicina è stata originariamente scoperta in mwlwmwmaStreptomyces hygroscopicuscite-ref-5[5] È un mwnqpolichetide mwngmacrociclico sintetizzato da una polichetide sintasi (PKS) di tipo I codificata dai geni mwoagela, mwoqgelb e mwoggelC. La PKS viene caricata con acido 3-ammino-5-idrossibenzoico (AHBA) che viene processato attraverso cicli di estensione della catena tramite l'addizione di mwpamalonil-CoA, mwpqmetilmalonil-CoA, e metossimalonil-CoA per sintetizzare la molecola precursore progeldanamicina.cite-ref-6[6] Il precursore è sottoposto a diversi passaggi di clivaggio enzimatico e non-enzimatico per produrre la geldanamicina attiva, che comprendono mwqgidrossilazione, O-metilazione, carbamoilazione, e l'mwrqossidazione.cite-ref-7[7]

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